在口袋妖怪火红中成功开启二周目模式，首先需要你完整征服一周目的所有挑战。这包括击败关都地区的八位道馆馆主，然后前往石英高原的精灵联盟，依次战胜四位天王并最终击败冠军。当你完成这一系列壮举、名字被记入殿堂后，游戏会提示你进行保存。请务必完成这次存档，它是通往全新冒险的唯一钥匙。此后，你只需要重新读取这份通关后的存档，便能正式踏入二周目的世界。
读取存档后，你会发现自己在家中醒来，窗外不再是熟悉的旅程终点，而是一段新传奇的起点。出门后，大木博士会立刻主动前来拜访。他会热情地与你交谈，并检查你的宝可梦图鉴收集进度。如果你已经成功收服了超过六十种不同的宝可梦，这将是一个关键节点，大木博士会帮助你将图鉴升级功能更强大的全国图鉴模式。这个升级不仅是荣誉的象征，更是解锁后续广阔地图与众多新宝可梦的必要前提。
二周目的核心舞台转移到了全新的七岛区域。为了前往那里，你需要从枯叶市的码头登船，启程前往一之岛。登岛后，前往岛屿北部的网络中心，你会遇到一位研究员，他正在为修复通讯机器而烦恼。他需要一块关键的红宝石来让系统重新运行。为了获得这件物品，你需要再次造访灯火山，并在火山区域右侧的洞穴内探索，途中会遇到火箭队的残余势力并进行战斗，最终在洞穴深处找到红宝石。将红宝石带回并交给研究员后，他会表示感谢并赠予你彩虹通行证，凭借这个证件，你便可以自由地乘船穿梭于七座岛屿之间，庞大的新地图就此对你敞开。
拥有了彩虹通行证，你的七岛探险才真正开始。你需要依次探索这些岛屿，解决一系列相互关联的事件。在四之岛，你需要进入冰系天王科拿家旁的冰洞，获取重要的攀瀑技能。而剧情会指引你前往五之岛，那里的火箭队仓库是获取另一块关键宝石——蓝宝石的地方。你需要通过之前获得的情报解开仓库密码，进入其中并击败看守者，才能拿回蓝宝石。这块宝石同样是修复全球通讯系统的关键部件。将这些宝石集齐并交付后，全地区的通讯功能得以恢复，你也因此扫清了前进道路上的主要障碍。
当七岛的主线任务告一段落，二周目为你准备的挑战并未结束。你可以凭借新获得的能力探索更多区域，例如挑战设置在七岛上、训练师实力极强的对战塔，用以磨练自己的对战技巧。一些传说中的宝可梦也在等待着你的追寻，比如闪电鸟、急冻鸟和火焰鸟三神鸟，它们分别位于特定的locations。而整个二周目旅程的终极挑战之一，便是返回关都地区，前往之前无法进入的华蓝洞窟最深处，那里栖息着实力极为强大的超梦，准备好你的队伍去迎接这场最高难度的对战吧。
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